“百万一针”CAR-T疗法 距离成为跨时代大品类还有多远？

一直以来，不少肿瘤患者认为海外就医能得到更好的治疗，享受更好的待遇，而殊不知这一风向已经渐渐有所改变。近日，21世纪经济报道记者在某行业论坛上获悉，不少国外患者会选择在中国接受CAR-T治疗。

博尔津科夫年近七十，患有高风险晚期多发性骨髓瘤，在历经多线治疗和两次自体移植后复发。后来，博尔津科夫了解到国际上有CAR-T这一前沿的“抗癌突破性疗法”，但苦于俄罗斯目前尚无商业化CAR-T药品。在机缘巧合下，博尔津科夫来到上海。2023年12月，他顺利完成T细胞的采集，并在一个月后进行了CAR-T细胞的输注。回输13天后患者顺利出院。最新一次随访记录显示，所有结果都很乐观。

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博尔津科夫所提及的CAR-T疗法是利用来自患者或供体的活细胞替代受损或患病的细胞或刺激身体免疫反应或再生的治疗方法。通常认为，CAR-T疗法就是对于T细胞进行基因改造，使它可以从原本对肿瘤默不作声，或者说从很冷漠的一个旁观者重新变成一个可以杀伤肿瘤的“特种兵”。CAR-T细胞主要用于传统的治疗无效的淋巴瘤病人，尤其是复发难治的患者。

“目前，我们医院已有接近10名患者在嘉会国际医院接受CAR-T治疗，其中80%为外籍及港澳台地区人士，分别来自俄罗斯、新西兰、新加坡等国家和地区。”嘉会国际医院肿瘤中心主任兼肿瘤内科主任李华在接受21世纪经济报道记者采访时表示，医院会与国外的癌症中心开展长期合作，这也是基于中国商业化的CAR-T疗法产能充足，患者可以快速接受治疗，无需等待，这对于争分夺秒的血液恶性肿瘤患者是非常重要的。

据21世纪经济报道记者不完全梳理，截至目前，国内已有5款CAR-T产品获批，分别为复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、驯鹿生物/信达生物的伊基奥仑赛注射液、合源生物的纳基奥仑赛注射液、科济药业的泽沃基奥仑赛注射液。

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加速进入临床应用

自FDA2017年批准CD19 CAR-T产品诺华(Kymriah)上市后，全球免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。

据Frost & Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值2030年达218亿美元，2021~2030年的年复合增长率为34.8%。

CAR-T治疗是一项前沿且具有突破性的癌症治疗手段。目前在不少医院，CAR-T治疗方案的制定均由MDT多学科团队共同探讨，以循证医学为依据，遵循CAR-T治疗指南，以此为患者制定出适合个体情况的治疗方案。

李华对21世纪经济报道记者表示，CAR-T临床应用上可以与多种疗法联合。“比如，我们会在CAR-T细胞回输前先采用化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等方式，降低患者肿瘤负荷，提高CAR-T治疗的安全性，降低CRS和ICANS的风险，尽可能为患者带来更大的临床获益。”

而目前CAR-T获批适应症的拓展，对于患者来说意味着更多治疗希望。“我们已成功开展了淋巴瘤、多发性骨髓瘤的CAR-T治疗，目前已做疗效评估的患者结果显示均为CR（完全缓解）。从临床实践过程中，我们看到了CAR-T疗法带来的实际效果。因此，我们非常关注CAR-T产品在不同瘤种、不同病种上的研究和拓展，希望能为更多的患者带来真切的帮助。”李华说。

从目前市场格局来看，CAR-T细胞疗法全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域。另据Cancer Research Institute数据，截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较2021年的2031条管线增长35.7%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导地位，2022年较2021年新增282条新管线，同比增长24.5%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法占比高达93.3%。

如此也有不少业内人士认为，CAR-T或将与PD-1一样，陷入“内卷”的境地。

谈及目前CAR-T疗法的市场格局，Cytiva中国总裁李蕾也分析指出，全球范围来看，目前CAR-T靶点还是相对固定和有限，有待于进一步的技术突破。从数据统计上来看，目前获批上市产品的临床药效并没有非常显著的差异，因此更考验各家的成本控制能力。生产工艺方法的选择可以有效控制生产成本，比如使用自动化封闭的一次性生产仪器和耗材就可以有效地降本增效。

“中国人口基数大，并且随着经济增长，对医疗健康的需求和投入都在增长，无论是对临床前试验还是商业化生产，都能提供更广阔的患者样本和市场空间。与此同时，中国政府对于创新药的支持，比如日益完善的审批制度以及对创新药企的资金和政策支持，都为国内CAR-T企业的发展提供了很好的机遇。此外，和传统疗法相比，CAR-T产品目前没有价格优势。目前国际上已经有部分国家将CAR-T纳入医保。随着我国医疗支付体系的升级，国产CAR-T产品会迎来新的机遇。”李蕾说。

CAR-T产品想要做大

在国际层面来看，中国CAR-T产业走得较为前沿。

马来西亚Sunway Medical Centre（双威医疗中心）Ho Kim Wah对21世纪经济报道记者表示，在马来西亚，CAR-T已经应用于临床，在双威医疗中心，这一治疗主要通过compassionate use（扩展性用药）的方式用于临床方面的治疗。

“大概2018年的时候，我在公立医院通过compassionate use（扩展性用药）开始接触我们的第一个CAR-T治疗患者，当时看到他的进展、疗法与疗效都不错，从那时候开始慢慢对CAR-T疗法产生了浓厚的兴趣。”Ho Kim Wah说，目前，马来西亚在CAR-T方面的研究还有疗程其实还发展得比较缓慢，但是在一步一步地跟进。美国、中国以及一些欧洲国家会比较有经验，也有比较多的研究。

国产CAR-T产品在近两年来获得了高速发展。东吴证券股份有限公司联席首席分析师周新明此前在行业论坛上分析指出，从研发管线来看，医药行业约有13%的产品是属于细胞基因治疗，该行业处于快速增长阶段，这是继小分子和大分子之后的一个跨时代大品类。

不过需要注意的是，CAR-T产品想要做大，在新的适应症以及工艺创新上还需进一步突破。这也是基于开放式创新是新经济时代企业突破增长极限、塑造全新竞争优势的必然要求。眼下，制药企业选择从外部获得互补性资源，如资金、新药研发技术、新药研发平台、生产场地等，缩短研发时间，降低研发和生产成本，加速创新药进入市场。

李蕾认为，越来越多的临床数据显示CAR-T对血液瘤的治疗效果显著。目前选择CAR-T的患者主要是满足这三个条件：自己的病症适合接受CAR-T疗法；接受过传统治疗方法无效；经济能力可以支持。“企业层面的降本增效对于推动可及性非常关键，这包括工艺、生产仪器和耗材的选择。未来随着市场需求的扩大，如果生产还停留在人工操作，一方面对于技术的熟练程度要求非常高，对产能是一种挑战，另一方面也不利于降低生产成本。因此，使用自动化封闭的生产系统已经成为行业的发展趋势。”

至于适应症层面，当下，CAR-T产品获批的适应症主要聚焦在血液肿瘤领域，包括淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。而CAR-T实体瘤的研究也非常活跃，尤其在胶质瘤、胰腺癌的临床研究上，已经取得了令人惊喜的进展。

李华认为，未来CAR-T疗法在实体瘤的研究，主要有以下两个方向：一是，通过优化CAR-T靶点策略，或是使用基因工程技术设计多价CAR-T细胞，以减少CAR-T细胞与正常细胞靶点的结合，增加其安全性；二是，通过优化CAR部分的设计，比如将趋化因子受体整合进CAR部分，刺激CAR-T细胞的募集，增强CAR-T细胞浸润肿瘤组织；或是直接采用肿瘤内注射以增强CAR-T细胞对肿瘤组织的浸润。

“现在的应用范围只限于ALL，B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。如果我们找到更加多的临床实验，在未来的十年，我相信它会扩充到其他血液肿瘤，甚至其他实体肿瘤的治疗上。”Ho Kim Wah补充道。

打破可及性限制成关键

据2020年发表在《Nature》的文献显示，中国CAR-T临床研究数量已经超越美国，成为全球范围内CAR-T临床试验数量最多的国家。不难发现，中国在自主研发CAR-T细胞疗法和临床试验方面，是很有机会追平欧美步伐，甚至赶超领跑。

不过，CAR-T想要成为中国乃至全球医药市场跨时代大品种也需解决“百万一针”变为“地板价”背后的可及性难题。在治疗费用层面，根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。

从价格来看，上述五款CAR-T价格均在百万元/针左右，如复星凯特的阿基仑赛注射液价格为120万元/针、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液价格为129万元/针、驯鹿生物/信达生物的伊基奥仑赛注射液价格为116.6万元/针、合源生物的纳基奥仑赛注射液价格为99.9万元/针、科济药业的泽沃基奥仑赛注射液价格为115万元/针。

也正是由于CAR-T产品价格较高，对于部分患者而言负担较重，这也使得CAR-T产品营收并不太理想。以药明巨诺为例，去年公司收入1.74亿元，同比增长19.3%，年内亏损7.68亿元，瑞基奥仑赛注射液是药明巨诺目前唯一商业化产品，贡献了药明巨诺全部的收入。

在价格层面，美国、印度都在推动一系列的项目，希望将CRA-T的“天价”打到“地板价”。例如，3月26日，美国一家非营利组织Caring Cross宣布与巴西卫生部所资助的基金会Fundação Oswaldo Cruz（Fiocruz）达成合作，共同开发用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相关的CAR-T细胞疗法。而双方合作的第一个项目就预计打造3.5万美元（约25万人民币）/针的CAR-T疗法，用于治疗白血病和淋巴瘤。

3月21日，《自然》期刊发布，印度生物技术公司ImmunoACT研发出一种经济实惠的CAR-T细胞疗法——NexCAR19，用于治疗血液癌症。该疗法单次治疗费用在3万～4万美元（约20万～30万人民币）。

李华认为，降低药物治疗成本、增加患者可及性方面需要各方共同努力。而作为直接参与患者治疗的医院端，在患者开始治疗前就会对患者及其家属充分沟通整体预估费用，需要做到财务信息的及时告知。医院也和保险公司、药厂各方探索多层次支付方式，希望能降低患者经济负担，增强患者可支付性。

“其实，中国的CAR-T疗法在全球领域都具有很高的性价比。在费用方面，美国使用CAR-T治疗的总费用达到了国内的5~10倍。在等待时间方面，国内CAR-T治疗几乎没有等待期，这对疾病发展较快的血液患者是非常重要的。”李华说，由住院CAR-T治疗逐步改为门诊日间CAR-T治疗，也是值得探索的一种降低治疗成本的方法。然而，这一目标的实现，需要得益于更强的血液内科专业能力和CAR-T回输后副作用管理能力。

其实，从产业端的维度来看，随着技术的发展，所有新型药物从诞生初期到普及的过程中，成本和价格都会逐渐降低，比如疫苗、抗体药物都经历了价格从昂贵到平民化的变化过程。

“CAR-T疗法也会是这样的趋势，未来几十年，我们非常有希望看到CAR-T药物的普及。但需要注意的一点是，安全性、有效性、可及性对疗法的推广都具有重要意义。在保证安全性和有效性的基础上追求可及性，应该是我们从业人员的共同追求，而不是盲目追求‘地板价’。”李蕾说。